«Не всегда удается вовремя поставить диагноз»: вопросы генетику о редких заболева­ниях

29 февраля отмечают Международный день редких заболеваний.

Мы поговорили о них с Ольгой Щагиной — кандидатом медицинских наук, заведующей лабораторией молекулярно-генетической диагностики в Медико-генетическом научном центре им. Бочкова.

Вы узнаете, что такое редкие, или орфанные, болезни и почему их объединили в отдельную группу, в чем сложность их диагностики, излечимы ли они и можно ли их предотвратить.

Свое название эта группа болезней получила от слова orphan, что переводится с английского как «сирота». Изначально это было сленговое обозначение редких болезней. «Сиротскими» их называли потому, что фармацевтические компании не заинтересованы в разработке препаратов для них: невыгодно создавать лекарства для небольшого числа пациентов. А без государственной поддержки это иногда и вовсе невозможно. Поскольку разработка орфанных лекарств стоит немало, то и сами препараты очень дорогие.

Нередко орфанные болезни сводят к наследственным, но это не одно и то же, хотя, действительно, большая их часть — генетические патологии. При этом есть еще орфанные онкологические, аутоиммунные и даже некоторые инфекционные болезни — объединяет их то, что они встречаются у небольшого числа людей.

Единой градации для определения орфанных болезней нет. В каждой стране свой порог отсечки. Например, в России орфанными считают болезни, которые поражают менее одного человека из 10 000. В некоторых странах порог отсечки — один случай на 1500 или 2000 человек.

Каждая орфанная болезнь по отдельности встречается редко, но всего таких заболеваний много, и ученые постоянно открывают новые. Эксперты оценивают число орфанных болезней примерно в семь тысяч. В российском перечне орфанных болезней 273 наименования, но некоторые из них обозначают целую группу состояний — например, мышечные дистрофии включают сотни вариантов.

По официальным оценкам, в России проживает более 50 000 пациентов с орфанными болезнями. Но их реальное число гораздо больше, так как по разным нозологиям ведут отдельные регистры пациентов, а единого регистра по всем орфанным болезням нет.

Диагностика наследственных заболеваний сложна и должна включать несколько этапов:

1. Клиническая диагностика, то есть обследование на приеме у врача.
2. Лабораторная — всевозможные анализы.
3. Инструментальная — с использованием, например, компьютерного томографа или других инструментов.
4. Молекулярно-генетический анализ.

Как раз молекулярно-генетическая диагностика проведена не всем пациентам с редкими наследственными болезнями. Например, мы знаем, что в группе пациентов с детским церебральным параличом, ДЦП  , есть пациенты с наследственными болезнями, поражающими нервно-мышечную передачу. То есть у них может быть орфанное заболевание, но живут они с диагнозом ДЦП, поскольку диагностика проведена не до конца. Из-за этого важна настороженность в отношении орфанных болезней.

Прежде чем диагностировать орфанную болезнь, ее надо заподозрить. Сделать это непросто по многим причинам.

Врачи сначала ищут частые болезни. Клиническое мышление предполагает, что сперва нужно исключить самые частые и вероятные причины того или иного состояния. Как правило, распространенные болезни лучше изучены, у врачей больше знаний и инструментов для их лечения. Грубо говоря, в первую очередь врач должен искать то, что надо и возможно вылечить.

Орфанные болезни сложны в диагностике, особенно наследственные, потому что они нередко затрагивают сразу несколько систем органов. В этой ситуации ребенка водят по разным врачам, каждый видит только свою патологию. Должен найтись специалист, который посмотрит на пациента комплексно и соберет разные проявления в единую картину. В случае с наследственными патологиями этим и занимаются врачи-генетики.

У врачей нет настороженности. Чтобы направить пациента к генетику, врач первичного звена должен быть насторожен в отношении орфанных заболеваний. Отмечу, что в то же время врачу необходимо соблюдать баланс между настороженностью и гипердиагностикой. Если у всех детей, которым тяжело даются физические нагрузки, сразу же подозревать мышечную дистрофию  , легко пропустить намного более вероятную и распространенную патологию — например, железодефицитную анемию, которая хорошо лечится.

Доступность диагностики. Большинство генетических тестов на наследственные заболевания не делают «у постели больного». Материал для этих анализов хорошо сохраняется при транспортировке, поэтому нет смысла делать их в каждой районной больнице. Дело даже не в том, что это дорого, хотя исследования действительно сложные, требуют высокотехнологичной аппаратуры и работы квалифицированного персонала. Главная причина в том, что в районной поликлинике единицы пациентов, которым нужны такие анализы.

Централизация генетических исследований оправдана и в целом не влияет на доступность: логистика хорошо налажена, поэтому многие методы диагностики доступны всем нуждающимся.

ОМС. Сюда включена консультация врача-генетика, цитогенетический анализ, который позволяет выявить аномалии числа хромосом и структурные перестройки в них, а также онкогенетические тесты, которые иногда нужны, чтобы назначить эффективную терапию онкологических заболеваний.

Квоты на генетическое обследование. Многие генетические анализы в систему ОМС не включены, но это не значит, что пациенты за них платят сами. С 2017 года действует программа по диагностике наследственных заболеваний, которая реализуется в крупных центрах: Медико-генетическом научном центре им. академика Н. П. Бочкова, где работаю я, и НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ. Этим центрам выделяют целевые деньги в рамках госзадания, установленного Министерством науки и высшего образования РФ.

Конечно, есть ограничения. Пациент сначала должен посетить врача-генетика, который определит оптимальную схему обследований. Генетик — это специалист, для которого редкие случаи — рутина: он их видит часто, и ему проще определить, в каком направлении и порядке нужно искать причину болезни.

Региональные бюджеты. В некоторых регионах бюджеты министерств здравоохранения предусматривают оплату генетических анализов напрямую. Соответственно, такие регионы отправляют своих пациентов в любую генетическую лабораторию — не обязательно к нам или в Томск, — заключают договор и оплачивают нужные анализы.

Диагностические программы. Также действуют научные диагностические программы для отдельных болезней — например, в МГНЦ им. Бочкова их больше тридцати. Они позволяют врачам из регионов отправить образцы крови в центр, если есть подозрения на одно из этих 30 заболеваний, минуя очную консультацию врача-генетика МГНЦ. Эти диагностические программы в основном направлены на те заболевания, для которых уже разработано и доступно патогенетическое лечение  .

Благотворительные фонды и собственные средства. В некоторых случаях нельзя ждать, пока дойдет очередь и появится возможность бесплатно сделать анализы. Тогда приходится оплачивать их через благотворительные фонды или из собственных средств пациентов.

Еще иногда пациенты сами выбирают сдать анализ за свой счет. Например, если семья живет на Камчатке, добраться до Москвы может быть дороже, чем оплатить анализ в коммерческой лаборатории своего региона.

Медицина может сделать так, чтобы человек, у которого есть изменения в гене, не проявлял фенотип болезни — то есть мутации в гене есть, а симптомов болезни нет. Например, пациентам с фенилкетонурией  достаточно соблюдать специальную диету, чтобы жить без симптомов.

Этиотропное лечение направлено на устранение причины болезни. При этом убрать причину наследственных заболеваний из каждой клетки организма невозможно: нельзя везде удалить «сломанный» ген.

Но есть возможность внести генетическую конструкцию, содержащую нужный ген, не в геном, а в целевую группу клеток. Эта конструкция будет работать и производить белок, критичный для функционирования ткани. Так работает генотерапия. Генотерапевтические препараты разработаны для целого ряда болезней, например для спинальной мышечной атрофии  .

Патогенетическая терапия, то есть прерывающая механизм развития болезни, хотя и не устраняющая ее причину, разработана сегодня для трех сотен редких диагнозов. За счет фонда «Круг добра» оплачивается лечение 89 из них.

Симптоматическая терапия доступна всем пациентам с любыми орфанными болезнями. В некоторых случаях с ее помощью можно эффективно контролировать заболевание.

Например, при гемофилии — наследственном заболевании, из-за которого кровь плохо сворачивается и возрастает риск кровотечений, — пациентам вводят недостающий фактор свертывания. А пациентам с гидроцефалией  из-за того или иного редкого заболевания проводят операцию, после которой состояние улучшается.

Дети и подростки до 19 лет. Лечение для детей с орфанными болезнями в России доступнее, чем для взрослых. С 2021 года работает фонд поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими болезнями, — «Круг добра».

Его появление значительно улучшило ситуацию: он финансирует закупку дорогостоящих препаратов до достижения пациентами 19 лет.

Взрослые старше 19 лет. В этом случае ситуация сложнее, поскольку финансирование лечения переходит на региональные бюджеты. Не во всех регионах достаточно средств, чтобы полностью и вовремя обеспечить лечением людей с орфанными болезнями.

Это серьезная проблема не только для самих пациентов, но и для государства: в раннее выявление орфанных болезней вкладывают большие деньги, а потом пациенты вырастают и вынуждены прерывать лечение. При этом во многих случаях перерывы в терапии чреваты тем, что болезнь будет прогрессировать.

Пути для решения проблемы, конечно, ищут. Например, из средств фонда «Круг добра» оплачивают лечение не до 18 лет, как обычно принято, а до 19. Благодаря этому у региональных властей есть лишний год на то, чтобы подготовить пациента с затратным для бюджета заболеванием к переводу в их ведение. Важно, чтобы пациенты и их семьи тоже были активны и заранее сообщали региональным властям, что в скором времени будут нуждаться в дорогостоящем лечении.

Иногда пациенты добиваются лечения через суд. Но даже выигранные суды не всегда гарантируют, что человек сразу получит нужное лекарство. Препараты для большинства редких заболеваний не лежат на складе или в аптеке, как мы привыкли, — их закупают и доставляют для конкретного пациента, поэтому для получения лекарства требуется время. Иногда самый простой вариант — переехать в регион, где обеспечение нужным препаратом хорошо налажено.

Неонатальный скрининг — исследование, которое позволяет заподозрить у новорожденных некоторые редкие болезни. С 2023 года он включает 36 заболеваний, для которых есть лечение на стадии до появления симптомов. У новорожденных берут кровь из пятки и наносят ее на специальные фильтровальные бумажные тест-бланки. Их направляют в лаборатории, где определяют риск патологий. Благодаря скринингу врачи вовремя берут под контроль тяжелое и потенциально летальное заболевание.

Во время скрининга врачи не ставят диагноз, а только формируют группы риска. Все новорожденные, которые в них попали, потом проходят дополнительное обследование. Примерно у половины из них диагноз не подтверждается.

Например, в 2023 году к нам для подтверждающей диагностики поступило 225 биообразцов новорожденных, попавших в группу риска по спинальной мышечной атрофии. В результате диагноз подтвердился у 100 детей.

Дорогостоящую терапию для них закупают на средства фонда «Круг добра». Из 100 детей, диагностированных в 2023 году, лечение назначено уже 94, и половина из них уже получает его.

2 000 000 $

стоит доза «Золгенсмы» — самого дорогого препарата для генной терапии СМА

Без программ скрининга диагноз поставили бы только через несколько месяцев или лет, когда лечение уже не так эффективно или неэффективно вовсе.

Неонатальный скрининг — способ выявить детей, которым нужна будет медицинская помощь междисциплинарной команды врачей на протяжении всей жизни.

Программа скрининга разработана не по принципу «чем больше, тем лучше». Критерий для включения болезни в скрининг — наличие эффективной и безопасной терапии, которая работает, если использовать ее до появления симптомов. Когда терапия для болезни есть, но ее назначают только после появления симптомов, заболевание в скрининг не включают: нет смысла выявлять его на бессимптомной стадии.

Тем не менее сейчас идут дискуссии о расширении скрининга. В первую очередь в него хотят включить еще несколько наследственных болезней обмена  . Во-первых, многие из них лечатся, а во-вторых, их включение в скрининг не потребует дополнительного оборудования и масштабных затрат.

Кроме того, для включения в скрининг рассматривают другие патологии, в частности мышечную дистрофию Дюшенна  . Но это дискуссионный вопрос, потому что безопасной и эффективной терапии для абсолютно всех мальчиков с этим заболеванием нет, она зависит от типа мутации. Разработан и генотерапевтический препарат, направленный на все типы мутаций, но он пока не доказал свою эффективность. Хотя лучшие результаты такой терапии получены именно у пациентов без симптомов.

Включение заболевания в скрининг, не только неонатальный, — долгий и сложный процесс, который сопровождается дискуссией о целесообразности. Но думаю, что рано или поздно существующая программа неонатального скрининга будет расширена.

Не все наследственные заболевания можно предотвратить. Некоторые возникают, если ребенок получил поврежденный вариант гена и от мамы, и от папы. Для них есть работающая схема профилактики. На этапе планирования беременности стоит сдать генетический анализ. Если обнаружатся мутации в одном и том же гене, можно сделать, например, экстракорпоральное оплодотворение с тестированием эмбрионов.

Есть и другие варианты наследственных болезней — например, заболевания с доминантной мутацией  у детей здоровых родителей или хромосомные аномалии, которые возникают случайно. Такую ситуацию мы никак не сможем ни предотвратить, ни обнаружить на этапе планирования беременности.

Поэтому защититься на 100% не получится: есть много разных генетических патологий, для которых характерны разные типы мутаций, — проверить их все в одном анализе при планировании беременности невозможно. Но желательно пройти тестирование на несколько самых распространенных орфанных болезней, носительство которых есть у одного человека из 40—50.

1. Орфанными называют редкие болезни. В эту группу входят редкие генетические патологии, онкологические, аутоиммунные и инфекционные болезни.
2. Определение орфанных болезней в каждом государстве свое. В России орфанными считаются патологии, которые диагностируют менее чем у одного человека из 10 000.
3. По официальным данным, в России более 50 000 пациентов с орфанными заболеваниями. В реальности это число больше, поскольку из-за сложностей диагностики некоторые пациенты живут с другим диагнозом или без диагноза.
4. Лечением обеспечены все пациенты с редкими болезнями, но в большинстве случаев это симптоматическая терапия. Патогенетическое лечение, то есть прерывающее сам механизм развития болезни, разработано не для всех состояний.
5. Неонатальный скрининг позволяет обнаружить у младенцев болезни, для которых есть работающее лечение на стадии до появления симптомов.